L'origine del capoluogo pentro è antichissima: reperti preistorici rinvenuti nella zona denominata "La Pineta" e conservati nel museo paleolitico di Santa Maria delle Monache, attestano un' insediamento umano risalente a circa 730 mila anni fa. Tuttavia la storia della città inizia con l'insediamento da parte dei Sanniti Pentri, tra il IV e il III secolo a.C., che la scelsero per la sua posizione strategia.

Agli inizi del III secolo a.C., dopo la faticosa vittoria di Roma sul Sannio, nacque la colonia latina di Aesernia.
Dopo la caduta dell' Impero romano, la città subì numerose invasioni barbariche fino alla conquista da parte dei normanni, durante la quale entrò a far parte della Contea del Molise.
In epoca sveva costituì una "terra regia". 

La città, divenuta provincia nel 1970, gode della presenza di numerosi reperti storici che testimoniano le vicende di cui fu protagonista nel corso dei secoli. 

Di epoca sannitica sono le mura ciclopiche, risalenti al III secolo a.C., le quali fungevano da antica difesa della città.

Di notevole interesse risulta essere la Fontana Fraterna (XIII-XIV secolo) che sorge nella piazza dedicata a Celestino V.
Fu eretta con materiale proveniente da un mausoleo della famiglia Ponzia; infatti su una lapide inserita nel basamento della fontana si legge (Famili)AE PONT(iae).